Un avance científico del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) ha planteado cómo “una dieta rica en grasas reconfigura las células del hígado y las hace más propensas a volverse cancerosas”, según un comunicado institucional.
El estudio, publicado en la revista Cell, reveló que, bajo el estrés continuo de una alimentación grasa, los hepatocitos maduros del hígado retroceden a un estado inmaduro, semejante al de las células madre.
Este cambio representa una estrategia de supervivencia ante condiciones adversas persistentes, pero, a largo plazo, expone a estas células a una mayor vulnerabilidad frente a mutaciones que podrían iniciar la formación de tumores.
Durante la investigación, los científicos constataron que casi todos los ratones alimentados con una dieta rica en grasas terminaron desarrollando cáncer de hígado. El equipo liderado por Alex K. Shalek, director del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas, Ömer Yilmaz y Wolfram Goessling también de instituciones asociadas al MIT y Harvard, destacó la importancia de estos resultados, pues sugieren la existencia de mecanismos genéticos subyacentes que podrían ser dirigidos farmacológicamente para reducir el riesgo tumoral.
El análisis del estudio
El análisis de los efectos a nivel celular mostró que, en las primeras fases tras la exposición a una dieta grasa, los hepatocitos activaron genes que favorecen su supervivencia y proliferación, haciéndose menos proclives a la apoptosis (muerte celular programada). A la par, disminuyó la actividad de genes esenciales para la función metabólica y la capacidad secretora del hígado. De acuerdo con Constantine Tzouanas, estudiante de posgrado y coautor principal, este proceso evidencia que “la célula individual prioriza su propia supervivencia en detrimento de las funciones colectivas del tejido”.
Este fenómeno de dediferenciación es progresivo. Algunos cambios suceden rápidamente tras el inicio de la alimentación grasa, mientras que la reducción de enzimas metabólicas requeridas tarda más tiempo en consolidarse. Los expertos observaron que, al perder su identidad celular madura, los hepatocitos se preparan inadvertidamente para transformarse malignamente ante cualquier mutación siguiente.
Según Tzouanas, “estas células ya han activado los mismos genes que necesitarán para volverse cancerosas. Ya se han alejado de la identidad madura que, de otro modo, reduciría su capacidad de proliferación. Una vez que una célula detecta la mutación incorrecta, se lanza a la carrera y ya se ha adelantado en algunas de las características distintivas del cáncer”.
El equipo de MIT identificó varios genes y factores de transcripción con roles cruciales en esta reprogramación celular. Entre los principales hallazgos destaca el descubrimiento de que algunos medicamentos orientados a estos genes ya han sido aprobados para tratar formas avanzadas de enfermedad hepática esteatósica.
Un ejemplo es un fármaco dirigido al receptor de la hormona tiroidea, empleado específicamente para la fibrosis MASH, así como otra terapia en ensayos clínicos que activa la enzima HMGCS2. El estudio también señaló a SOX4, un factor de transcripción típicamente silencioso en el hígado adulto y únicamente activo durante el desarrollo fetal, como un objetivo potencial para futuros tratamientos.
Con el fin de validar sus hallazgos en humanos, los investigadores analizaron muestras de tejido hepático de pacientes en diversos estadios de enfermedad, incluyendo individuos con daño hepático sin cáncer desarrollado. El análisis mostró un descenso en la expresión de genes responsables del funcionamiento hepático normal y un incremento de aquellos asociados con estados celulares inmaduros, replicando el patrón observado en ratones. Además, fue posible emplear estos perfiles de expresión génica para predecir la supervivencia de los pacientes.
“Los pacientes con mayor expresión de estos genes pro-supervivencia celular, que se activan con una dieta rica en grasas, sobrevivieron menos tiempo después del desarrollo de los tumores. Y si un paciente presenta menor expresión de genes que apoyan las funciones que el hígado realiza normalmente, también sobrevive menos tiempo”, explicó Tzouanas.
El estudio señala que mientras los efectos observados en ratones culminan en tumor en aproximadamente un año, en humanos el proceso podría extenderse a lo largo de unos 20 años, influido tanto por la dieta como por otros factores de riesgo como el consumo excesivo de alcohol o infecciones virales. Estos elementos también pueden fomentar la reversión de las células hepáticas a un estado inmaduro, reforzando el vínculo entre el ámbito nutricional y la carcinogénesis.
El equipo planea profundizar en los mecanismos que podrían revertir los efectos indeseados de una dieta alta en grasas. Entre sus próximas líneas de investigación figura comprobar si regresar a una alimentación normal o emplear fármacos para la reducción de peso como los agonistas del GLP-1 puede restaurar la función celular madura en el hígado y reducir el riesgo tumoral.
Además, se buscará determinar si alguno de los factores de transcripción identificados podría ser eficaz como diana terapéutica para evitar que el tejido hepático enfermo avance hacia el cáncer.
Sobre la relevancia de estos hallazgos, Shalek subrayó: “Ahora contamos con todos estos nuevos objetivos moleculares y una mejor comprensión de lo que subyace a la biología, lo que podría brindarnos nuevos ángulos para mejorar los resultados para los pacientes”.
